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10月19日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員王瑩課題組和研究員時玉舫，在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上，在線發(fā)表了題為MHC Class Ib-restricted CD8+ T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了一種具有強效腫瘤殺傷功能、抵抗耗竭的T細胞亞群，并揭示了其識別與活化的細胞和分子機制。>>>商務(wù)洽談，點此處，在線咨詢

CD8+ T細胞是抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心。目前，以CD8+ T細胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療策略(如CAR-T細胞、TCR-T細胞)的研究方興未艾，而其普適性低、實體腫瘤分布差、易于呈現(xiàn)耗竭表型以及生產(chǎn)的高額成本，是腫瘤免疫治療實現(xiàn)突破的瓶頸。它的核心問題之一是缺乏具有廣譜腫瘤殺傷能力的通用型T細胞原型的認識，無法形成“off-the-shelf”T細胞治療產(chǎn)品。

研究發(fā)現(xiàn)，主要組織相容抗原Ib分子(major histocompatibility complex，MHC)限制性CD8+ T(Ib-CD8+ T)細胞具有廣譜腫瘤殺傷能力。這群Ib-CD8+ T細胞不僅能夠廣泛殺傷多種腫瘤細胞，如黑色素瘤、腸癌、肺癌、肝癌等，而且能夠直接殺傷MHC I類分子缺失的腫瘤細胞，在實現(xiàn)高效腫瘤殺傷功能的同時，并不損傷正常組織。通過單細胞轉(zhuǎn)錄組與單細胞TCR測序聯(lián)合分析，研究發(fā)現(xiàn)，這群腫瘤殺傷性Ib-CD8+ T細胞高表達細胞殺傷因子，如IFNγ、GZMA、GZMB等，同時耗竭相關(guān)分子如PD-1、TIM3和TOX-1呈現(xiàn)低表達。更為顯著的是，Ib-CD8+ T細胞用于治療實體腫瘤時，可以呈現(xiàn)腫瘤部位的顯著聚集和寡克隆擴增，有效抑制腫瘤生長，延長荷瘤小鼠壽命。此外，類似的腫瘤殺傷性CD8+ T細胞也可以在人的實體腫瘤組織中觀察到。

在上述研究的基礎(chǔ)上，研究解析并揭示了Ib-CD8+ T細胞被激活和執(zhí)行抗腫瘤免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。研究顯示，MHC Ia分子為Ib-CD8+ T細胞的活化和功能執(zhí)行提供重要信號，其作用于Ib-CD8+ T細胞時，可以顯著降低Ib-CD8+ T細胞的活化閾值。利用基因編輯技術(shù)或中和抗體阻斷，研究明確了Tbet和NKG2D信號通路是MHC Ia分子預(yù)激活I(lǐng)b-CD8+ T細胞抗腫瘤免疫功能的關(guān)鍵通路。該研究首次揭示了Ib-CD8+ T細胞強而高效的腫瘤殺傷功能，這拓展了CD8+ T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答特性的認知，并為開發(fā)以Ib-CD8+ T細胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療策略奠定了基礎(chǔ)。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金的資助，并獲得營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。

論文鏈接

腫瘤殺傷性MHC Ib限制性CD8+ T細胞在腫瘤部位克隆擴增

來源：上海營養(yǎng)與健康研究所

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